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摘要：《儿童变应性鼻炎中药临床试验设计与评价技术指南》为中华中医药学会标准化项目《儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南》之一。其目的是以临床价值为导向，在病证结合模式下，讨论具有变应性鼻炎、儿童和中药特点的临床定位、试验设计与实施等相关问题，为中药治疗儿童变应性鼻炎临床试验设计与评价提供思路和方法。制定过程中先后成立指南工作组、起草专家组和定稿专家组，采用文献研究和共识会议的方法，最终形成指南送审稿定稿。该《指南》的主要内容包括临床定位、试验总体设计、诊断标准与辨证标准、受试者的选择与退出、干预措施、有效性评价、安全性观察、试验流程、试验的质量控制9部分。希望其制定和发布，能为申办者或合同研究组织、研究者在中药治疗变应性鼻炎的临床试验设计，提供借鉴与参考。
《儿童变应性鼻炎中药临床试验设计与评价技术指南》为中华中医药学会标准化项目——《儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南》之一，由中华中医药学会儿科分会和中药临床药理分会委托天津中医院主持制定。制定的目标和思路是以临床价值为导向，在病证结合模式下，重点讨论具有变应性鼻炎（allergicrhinitis，AR）、儿童和中药特点的临床定位、试验设计与实施等相关问题，为中药治疗儿童AR临床试验设计与评价提供思路和方法。
指南的制定经历3个阶段：第1阶段成立指南工作组，系统检索国内外相关文献，归纳、分析、提炼试验设计与评价技术要点，形成指南初稿；第2阶段组织国内儿科和临床药理专家，组成起草专家组，负责对指南初稿逐条分析、讨论，决定取舍与完善，形成指南送审稿草案；第3阶段采用共识会议法，邀请来自国内药物临床试验机构中医儿科专业及临床药理专业的专家学者，组成定稿专家组，负责指南送审稿的定稿。现将主要内容介绍如下。
1 适用范围
本指南提出了中药治疗AR临床随机对照试验的设计与评价主要方法，供申办者或合同研究组织、研究者使用。
2 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
2.1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome，OSAHS）
指睡眠过程中频繁发生部分或全部上气道阻塞，扰乱儿童正常通气和睡眠结构而引起的一系列病理生理变化［1］。
2.2 血管运动性鼻炎（vasomotorrhinitis）
又称血管收缩（舒缩）性鼻炎，是神经内分泌对鼻黏膜血管、腺体功能调节失衡而引起的一种高反应性鼻病。临床分为鼻塞型和鼻溢型。本病临床确切诊断和有效治疗都有一定困难，儿童很少发生［2］。
2.3 鼻部症状总评分（totalnasalsymptomscore，TNSS）
定义为由流涕或鼻漏、鼻塞、鼻痒和打喷嚏4种症状中的至少3种症状组成的、按其严重度分别赋予0～3分进行评价而得到的量表总评分。即分数越高，表示症状越严重［3］。
2.4 皮肤点刺试验（skinpricktest，SPT）
指将少量高度纯化的致敏原液体滴于患者前臂，再用点刺针轻轻刺入皮肤表层，观测变应原风团，用以判断患者对该过敏原是否过敏的方法。通常将变应原风团平均直径（或较阴性对照）＞3mm，定义为阳性。评价其反应强度可采用皮肤指数（skinindex，SI），即变应原风团和组胺风团的平均直径（最大径及最小径均值）的比值。可分为4个等级：+，为0.3≤SI＜0.5；++，为0.5≤SI＜1.0；+++，为1.0≤SI＜2.0；++++，SI≥2.0［3-4］。以上阳性判断，应参照不同实验室的标准。
2.5 血清特异性IgE检测（allergen-specificIgEtests）
指通过检测过敏患者血清中可能存在的具有变应原特异性的IgE，用以判断患者对该过敏原是否过敏的方法。通常将＞0.35IU/mL，定义为阳性。可分为6个等级：0.35～0.70IU/mL，弱阳性；0.71～3.50IU/mL，阳性；3.51～17.50IU/mL，较强阳性；17.51～50IU/mL，强阳性；50.01～IU/mL，特强阳性；＞.00IU/mL，极特强阳性［3，5］。以上阳性判断，应参照不同实验室的标准。
3 概述
AR即过敏性鼻炎，是机体暴露于变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，以发作性喷嚏、流清涕、鼻塞、鼻痒为典型症状。据调查，我国儿童的AR的患病率为15.79%［6-7］。其中，男孩显著高于同年龄段女孩；2岁以下儿童AR患病率较低，随着年龄增长，患病率逐渐增高［8-9］。部分病人可并发支气管哮喘、变应性结膜炎、慢性鼻-鼻窦炎、上气道咳嗽综合征、分泌性中耳炎、OSAHS等［4，10-11］。
AR的分类，按照过敏原种类，可以分为常年性（perennialallergicrhinitis，PAR）和季节性（seasonalallergicrhinitis，SAR）；按照症状发作时间，可以分为持续性（症状发作≥4d/周，且≥连续4周）和间歇性（症状发作＜4d/周，或＜连续4周）；按照症状严重程度，可以分为轻度（症状较轻，对生活质量未产生影响）和中-重度（症状明显或严重，对生活质量产生影响）。根据症状表现，又可以分为喷嚏及鼻涕型（阵发性喷嚏、水性鼻涕、鼻痒、不确定的鼻塞，昼重夜轻，常有结膜炎），鼻塞型（严重鼻塞、黏稠鼻涕、少或无嚏、无鼻痒、持续及夜间较重，结膜炎较少），以及混合型（症状介于两者之间）［4，6，11-12］。
儿童AR治疗，需要防治结合。防治原则包括环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育。采取阶梯治疗模式，即轻度和中–重度AR之间的升降级治疗。推荐轻度患儿单独使用二代抗组胺药物（临床上常用氯雷他定或西替利嗪口服）；中–重度患儿则首选鼻用糖皮质激素（如丙酸氟替卡松或倍氯米松鼻喷雾剂），同时联合二代抗组胺药、白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特钠口服）治疗。上述治疗，轻度或间歇性中-重度AR，每个疗程不少于2周；持续性中–重度AR，每个疗程至少4周以上［6］。另外，也可以酌情选用肥大细胞膜稳定剂（如色甘酸钠鼻用或口服），减充血剂（如羟甲唑啉鼻喷雾剂）等。无论轻度抑或中–重度AR患儿，均需要全程避免接触过敏原和接受健康教育，生理盐水鼻腔灌洗，符合应用条件者可给予特异性免疫治疗（包括舌下与皮下）。
本病属于中医学“鼻鼽”“鼽”“鼽嚏”范畴。病位在肺、脾、肾，临床常见肺气虚寒、肺经伏热、肺脾气虚、肺肾两虚等证候。常用中成药包括辛芩颗粒、通窍鼻炎颗粒、辛夷鼻炎丸等［13-14］。
4 设计与评价技术要点
4.1 临床定位
AR中药临床试验的目标适应症，一般选择PAR或SAR，也可以选择持续性AR和（或）间歇性AR。无论是鼻局部用药，还是系统用药，其临床试验目的，一般均为缓解鼻部症状，主要评价2～4周的短期疗效。为验证中药优势，也可以考虑评价至少1年的远期治疗效果，还可以选择尚未并发哮喘的AR，评价药物降低哮喘发病比例的效果［3，15-18］。
4.2 试验总体设计
一般采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心研究的方法。
4.2.1 对照用于AR中药临床试验，因本病延迟治疗不会产生严重后果，且存在评价的主观性及疾病的自发变异性，建议采用安慰剂对照［3］。因有公认的有效药物（如氯雷他定、西替利嗪，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、倍氯米松鼻喷雾剂）［4，6，15］，可以采用阳性药对照，但应做优效性设计。
4.2.2 随机通常采用分层区组随机化的方法，分层因素可以是中心、疾病分型、年龄等。
4.2.3 盲法建议采用双盲法。如试验药与对照药在规格与使用方法等不相同，可以考虑采用双或单模拟技术。
4.2.4 多中心至少3家中心参加研究。
4.2.5 样本量估算AR属于儿童成人共患疾病，预期扩大儿童用药人群的品种，在估算样本量时，可以借鉴成人和儿童的前期临床研究数据。
4.3 诊断标准与辨证标准
儿童AR主要基于患儿的家族史和典型过敏史、临床表现，以及与其一致的实验室检测结果，做出的临床诊断。其诊断标准，建议参照《儿童过敏性鼻炎诊疗–临床实践指南》（）［6］。
AR的中医辨证，应采用业界公认的标准，如《中医儿科临床诊疗指南·小儿鼻鼽》《中医病证诊断疗效标准》等［13-14］。
4.4 受试者的选择与退出
4.4.1 受试人群与入选标准因本病高发于青少年和儿童，应以2～17岁为主要受试人群。在考虑安全性与必要性的基础上，也可以在0.5～1.0岁婴幼儿中进行研究［19-20］。
对于中药临床试验，入选病例应符合适应症的西医诊断与中医辨证标准，以及相应的伦理学要求。入选的AR临床分型，可以是SAR或间歇性AR，也可以是PAR或持续性AR，及其轻型或中-重型病例、喷嚏流涕型或鼻塞型病例等。对于新药，可以成人与青少年分别先后或同期开展试验。
以SAR为适应症，一般限定患儿入组前至少具备2年病史，入组前12个月内，应有明确的花粉等过敏原检测（主要是SPT和血清特异性IgE）阳性；以PAR为目标适应症者，也必须有入组前12个月内终年性过敏原（如尘螨、蟑螂、猫皮屑、狗皮屑、霉菌）检测阳性的规定［3］。根据试验药物作用机制，有时需要对过敏原皮肤试验的阳性程度作出规定，例如++以上［16，21］。
无论SAR或PAR临床试验，均应考虑对入组患儿具备流涕、鼻塞、鼻痒、喷嚏的项数及单项症状严重程度，以及TNSS总分做出限定，或如4项症状中至少具备3项（以TNSS为主要评价指标时），鼻塞≥2分，TNSS总分≥6分等［5］。
4.4.2 排除标准主要包括以下3点：（1）应排除需要与AR相鉴别的疾病，如上、下呼吸道感染，血管运动性鼻炎，药物性鼻炎，急性鼻-鼻窦炎，激素性鼻炎，非变应性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多症等。（2）排除鼻腔器质性病变（如鼻中隔偏曲等），或合并腺样体肥大，出现慢性鼻塞（包括打鼾和习惯性张口呼吸）、流涕和闭塞性鼻音三联征，或合并支气管哮喘（包括咳嗽变异性哮喘），以及呼吸道畸形和鼻腔手术史者。（3）排除影响基线的药物洗脱期不足者，如1个月内鼻内或系统性使用过糖皮质激素，2周内使用过鼻内用色甘酸，10d内使用过氯雷他定，3d内鼻内或系统性使用减充血剂（如0.05%羟甲唑啉），以及长期使用三环抗抑郁等伴随用药等［3，16，22-25］。
4.4.3 研究者决定退出试验中，若出现严重的全身过敏反应、哮喘发作等不良事件，研究者应决定受试患儿退出试验［15］。
4.5 干预措施
4.5.1 用药方法儿童AR中药临床试验，鼻腔局部用药，应选用最低有效剂量，并控制用药时间［26］。系统用药，建议以国内普遍采用的年龄分期为基础，划分用药年龄段［27］。具备条件时，也可以采用依据体质量计算用药剂量的方法。
4.5.2 基础治疗和合并用药试验期间，无论鼻局部用药抑或系统用药，均应采取环境控制（即避免接触过敏原）和健康教育等基础治疗措施。一般应禁止使用其他可能对AR有潜在影响的药物及治疗，如糖皮质激素、免疫治疗（舌下或皮下），以及系统用同类中药等。当患者出现忍受不了的鼻部症状，应允许合并使用应急药物，如氯雷他定等，但需要评估对有效性评价的可能影响［15］。
4.6 有效性评价
4.6.1 指标评价体系AR中药的有效性指标，主要包括症状或疾病严重程度评估和中医证候评分或疗效两方面。常用的疾病或症状严重程度评估量表，包括症状和药物综合评分（
